外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)實施GMP 的發(fā)展策略探析（一）

導讀：

本文針對GMP實施的發(fā)展策略進行系統(tǒng)論述，以下由意凱制藥乳化機設備小編為大家?guī)砉P者的分享~

通過比較1998年版和2010年版GMP的差異，分析外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)在實施GMP的基本要求，在2010年版GMP高標準、高要求的管理作用下，強調(diào)質(zhì)量管理體系中軟件和硬件管理的建設，從生產(chǎn)質(zhì)量管理的各個環(huán)節(jié)著手，全面提高藥品質(zhì)量。隨著2010年版GMP的實施，對藥品生產(chǎn)在管理范圍、管理理念及生產(chǎn)質(zhì)量管理標準等方面均有了顯著提升。從外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)實施GMP的生產(chǎn)工藝驗證、清潔驗證軟件策略措施等方面分析,結(jié)合外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)的自身特點及國家實施監(jiān)督GMP準入條件的提高和退出機制的完善，企業(yè)應當找準自己的方向，理性對待GMP改造，不要盲目實施;在有效的GMP認證準備工作中，制定周密的GMP改造計劃，為高效實施GMP做沖刺準備，解放思想，將認證過關(guān)的思想轉(zhuǎn)變?yōu)槿Q控制的理念，建立完善的質(zhì)量保證體系。

1、外用藥物制劑的分類

由于外用藥物制劑使用較為便捷，可通過局部給藥，緩解癥狀,達到局部治療作用或經(jīng)皮吸收達到全身治療的作用。從廣義的角度來看，凡是不經(jīng)過口服、注射，可直接作用于皮膚、黏膜或腔道的藥物;從狹義的角度上看，規(guī)定用于皮膚、黏膜或腔道的藥物，同時包裝及標簽上印有外用藥物制劑的標識,統(tǒng)稱為外用藥物制劑。外用藥物制劑囊括了絕大部分劑型，包括一些常用的口服固體制劑，如散劑、片劑等均可外用，說明外用藥物制劑具有普遍性和廣泛性，見表1。

2、外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)實施GMP的要求

與1998年版GMP相比，意凱無菌乳化機設備小編覺得2010年版GMP具有較好的科學性和優(yōu)越性。提出藥品GMP管理的原則和監(jiān)管理念，具有指導性、可檢查性、可操作性貫穿在藥品生產(chǎn)的全部過程;強調(diào)了藥品GMP實施的實事求是原則，重點是“軟硬并重”，突出強調(diào)了文件管理的重要性和規(guī)范性，具有國際GMP先進理念。外用藥物生產(chǎn)企業(yè)要符合藥品GMP的各種規(guī)定(無菌外用制劑除外)，需滿足2010年版GMP內(nèi)容中相對較低的要求。

2.1

結(jié)構(gòu)框架與1998年版GMP相比,2010年版GMP增加了條款數(shù)量，由88條增加至313條，并且細化了各項規(guī)定，使得規(guī)范的結(jié)構(gòu)更加清晰了，增強了規(guī)范的可操作性;新增了質(zhì)量控制和質(zhì)量保證，完善了質(zhì)量管理體系相關(guān)條款。

2.2

GMP架構(gòu)與管理企業(yè)的生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人作為“關(guān)鍵人員”開展了職責定位及崗位職責明確。

新增質(zhì)量受權(quán)人的職責與權(quán)限，并對其資質(zhì)進行了規(guī)定。另對人員培訓方面作出了一些更加嚴格的規(guī)定，強調(diào)了的獨立性監(jiān)管機構(gòu)及其職責的特殊性。公司在人員方面必須到位，以保證工作人員的主導因素。

2.3

物料與產(chǎn)品管理將1998年版的“物料”修訂為“物料與產(chǎn)品”，這一表述更加全面、精準。新版GMP結(jié)束了供應部門單方面或無統(tǒng)一流程進行物料采購的時代,增加了藥品標簽和說明書上的規(guī)定使用。此外，材料的驗收、存儲、分發(fā)和處理尾料需要經(jīng)特殊明確的條款進行，意凱GMP級乳化機設備小編認為，這表明藥品GMP在保證生產(chǎn)質(zhì)量方面的重要性日益增加。強調(diào)了檢測原料和材料供應商審計質(zhì)量控制的重要性，繼續(xù)使企業(yè)管理標準化，以避免引起個體行為的隨意性，避免隨意性導致的不利影響。外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)應當更加重視這個問題，保證藥品生產(chǎn)源頭的質(zhì)量，杜絕一切投機行為。

2.4

文檔管理的原則文件內(nèi)容必須與藥品生產(chǎn)許可、藥品注冊等相關(guān)要求的內(nèi)容一致，增加了法定規(guī)定條款，所需文件應定期復査、修改，這限制了為了自己方便而變更相關(guān)技術(shù)文檔和其他內(nèi)容的行為，這種現(xiàn)象更可能發(fā)生在外用藥物制劑。增加材料的質(zhì)量標準和成品質(zhì)量要求等內(nèi)容，細化了生產(chǎn)過程中批生產(chǎn)記錄、工藝規(guī)程及包裝記錄的內(nèi)容，可避免企業(yè)文件中的盲目性和形式主義。

2.5

生產(chǎn)管理科學分析了藥品生產(chǎn)管理的內(nèi)涵，特別在包裝操作的管理方面，充分體現(xiàn)了控制整個生產(chǎn)過程的系統(tǒng)性和管理系統(tǒng)的完整性。關(guān)于采取措施防止污染，并在生產(chǎn)過程和交叉污染的處理方面進行了詳細闡述，共有11個條款來解釋，可進行加強和補充，這些措施應定期檢查和評估其適用性和有效性,使操作更加規(guī)范化。

2.6

質(zhì)量管理包含質(zhì)量控制和質(zhì)量保證。從質(zhì)量保證、質(zhì)量目標、質(zhì)量風險管理和質(zhì)量控制制度4個方面人手，更加豐富了質(zhì)量管理的內(nèi)涵，使質(zhì)量的廣度和深度得到提高，并把提高管理的質(zhì)量作為一個系統(tǒng)概念。變更控制是藥品生產(chǎn)和登記的終端，確保質(zhì)量，防止隨性操作。偏差處理是監(jiān)督企業(yè)管理的方法，需要嚴格執(zhí)行文件的要求;產(chǎn)品質(zhì)量分析評價可促進企業(yè)注重產(chǎn)品質(zhì)量、掌握先進科學方法及豐富內(nèi)容管理,有助于GMP在該公司的貫徹落實。

3、外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)實施GMP的措施分析

外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)在進行藥品GMP改造中，應充分考慮廠區(qū)整體規(guī)劃和布局，合理設計人和物流通道，減少物流輸送的距離，避免交叉污染。根據(jù)未來發(fā)展及生產(chǎn)要求,適當預留生產(chǎn)空間。外用藥物制劑車間的藥品GMP布局必須依循物和人分流、潔凈級別、工藝布局的合理原則。藥品GMP布局要求具有單獨的凈化使用室。

3.1

生產(chǎn)車間的布局設計應與劑型的生產(chǎn)工藝流程一致，工藝布局按藥品GMP要求,結(jié)合項目的實際情況，做到結(jié)構(gòu)緊湊，按工藝流程合理布局，嚴格分區(qū)，生產(chǎn)區(qū)分為一般的生產(chǎn)區(qū)，D級潔凈區(qū)，C級潔凈區(qū)，B級潔凈區(qū)及局部A級潔凈區(qū)。以乳音為例，其生產(chǎn)流程見圖1。外包裝的清潔和檢驗等除外，其余區(qū)間均必須是潔凈的生產(chǎn)區(qū)。輔料和原料的外包裝經(jīng)過消毒或清潔后,必須經(jīng)過氣閘室和傳遞窗才可以放置到原輔料暫存的房間。輔料和原料嚴格按照生產(chǎn)指令、工藝要求進行精密稱定質(zhì)量后轉(zhuǎn)運配制間，油溶性的處方量原、輔料輸送到油相鍋進行加熱熔融,水溶性的處方量原、輔料輸送到水相鍋進行加熱和溶解，經(jīng)過篩網(wǎng)的過濾后，通過真空泵將物料吸人真空乳化機內(nèi)，按工藝要求進行保溫。物料通過刮板攪拌、均質(zhì)乳化、冷卻等處理后，轉(zhuǎn)移至產(chǎn)品儲罐或周轉(zhuǎn)桶中。產(chǎn)品轉(zhuǎn)移到中間站后，等其冷卻和老化后開始抽樣送檢。各項質(zhì)量檢測指標確認合格后方可放行轉(zhuǎn)人下道工序。

 

3.2

生產(chǎn)車間的藥品GMP布局廠房需要根據(jù)潔凈度進行布局和調(diào)整，這與GMP標準中提及的改造空調(diào)系統(tǒng)有關(guān)。2010年版藥品GMP提出了更高的要求去引導廠房布局，并調(diào)整某些操作的具體環(huán)境。外用藥物制劑車間的布局，必須要人、物分流，人流和物流必須經(jīng)過各自的凈化通道凈化后才可進入潔凈區(qū)。根據(jù)新版GMP要求，應不交叉和不混淆地建立潔凈區(qū)，含有激素軟音的原料配制、稱量、攪拌、乳化機乳化、灌裝等程序，從生產(chǎn)工藝布局角度考慮，必須安排在隔離房間進行。一級和二級更衣室亦有明確區(qū)別，以保證更衣后段的靜態(tài)級別與相應潔凈級別相匹配。外用藥生產(chǎn)車間潔凈區(qū)內(nèi)需要較高標準的間隔，主要用50mm夾芯鋼板進行各操作間的裝修和布置。

3.3

空氣凈化系統(tǒng)藥品GMP對潔凈區(qū)的微生物和懸浮粒子提出了更高要求?？諝鈨艋到y(tǒng)由空氣處理及過濾構(gòu)成。過濾器分為初、中、亞高和高效過濾器，使進入潔凈區(qū)域的空氣達到GMP規(guī)定的潔凈級別要求，減少不良物質(zhì)對產(chǎn)品質(zhì)量造成的影響，實現(xiàn)空氣過濾的目的。激素類和無菌外用藥物制劑，如應用于燒傷或嚴重創(chuàng)傷用藥，需要按無菌藥品制劑的潔凈區(qū)級別使用無菌乳化機設備進行生產(chǎn)。

3.4

空氣凈化系統(tǒng)的要求制造含有激素成份的外用藥物時，應嚴格過濾廠房和生產(chǎn)區(qū)間的送風與回風，高效過濾器應該設置在送風口的尾端，中效以上的過濾器應該設置在回風口上端，以凈化排風，防止各種產(chǎn)品間的粉塵交叉污染。生產(chǎn)激素類和非激素類的乳裔(軟膏)時必須將配制、稱量、灌封的回風全部排放，以杜絕或防止激素類藥物的微粒交叉污染其他的非激素乳膏(軟青)。

3.5

設備更新與改進。2010年版藥品GMP對設備未提出太多的要求，但對軟件管理和環(huán)境潔凈度提出了許多要求,這就要求企業(yè)必須去提高生產(chǎn)設備的性能。以軟膏制備為例，現(xiàn)階段生產(chǎn)軟膏的主要設施為配制和灌封設備，如真空均質(zhì)乳化機、自動灌封機和自動打包機等。